WP6

WP6: Sleep disordered breathing and tissue remodeling (Pr. Marie-Pia d’Ortho)

Le syndrome d’apnées du sommeil (SAS) pose un problème de santé publique en raison à sa prévalence élevée et des complications qui lui sont liées : HTA, pathologies cérébro- et cardio-vasculaires, pathologies métaboliques. Ces pathologies font le cœur du DHU FIRE à travers le socle physiopathologique commun représenté par le remodelage tissulaire et l’inflammation, intimement lié au SAS à travers l’hypoxie intermittente que ce dernier provoque et per se l’inflammation systémique.

1. Soins

Grâce à un soutien hospitalier et universitaire fort, un centre de sommeil a été créé en 2009 dans le Groupe Hospitalier HUPNVS – site Bichat, labélisé par la Société de Médecine et de Recherche du Sommeil en 2011, associé centre maladies rares “hypersomnies” en 2012, recensé par l’European Sleep Research Society en 2014. Dans le cadre du DHU, le centre du sommeil prend en charge les cas complexes [SAS chez l’insuffisant cardiaque, association BPCO et SAS, obésités avec hypoventilation alvéolaire …], avec 2 grands objectifs : la prise en charge transdisciplinaire des co-morbidités et l’optimisation de la ventilation nocturne, déterminants majeurs de leur pronostic.

2. Recherche Clinique

Rôle du SAS dans la physiopathologie et le pronostic des pathologies métaboliques, cardiovasculaires et inflammatoires:

Bilan des projets énoncés lors de la soumission du DHU (2011)

Le DHU suit de nombreuses cohortes, dont certaines font l’objet d’études ancillaires concernant le prévalence et l’impact pronostique du SAS sur leur évolution ou certains de leurs traits phénotypiques, ainsi

  • NEPHROTEST (Pr Vtrovsnik, Dr Flamant) cohorte ouverte créée en 2000, dont le but est d’identifier les déterminants et les biomarqueurs pronostiques et thérapeutiques de l’IR. Le dépistage du SAS y est devenu systématique depuis 2012, et le dépistage est maintenant intégré dans les soins courants.
  • COBRA est une cohorte nationale de 1000 patients asthmatiques. Nous avons exploré les asthmatiques sévères de façon systématique (Dr Taillé) et avons montré une prévalence élevée (40%) de SAS, avec des profils d’inflammation des voies aériennes différents entre asthmatiques avec ou sans SAS (résultats présentés dans des congrès internationaux (2013, 2014), un article sous presse, un second en révision).
  • COFI, cohorte de patients porteurs de fibrose pulmonaire, une prévalence élevée de SAS y a été montrée, l’article est en cours de rédaction. Les liens physiopathologiques restent à explorer.
  • Prévalence du SAS chez les patients diabétiques (voir WP2 Diabète)

Des études observationnelles physio-pathologiques  portent sur le rôle du SAS dans le contrôle glycémique de patients diabétiques de type 1 (promotion industrielle) et dans leur dysautonomie (PHRC 2012).

Des études interventionnelles randomisées et des études de cohorte sont en cours, dont la réalisation a été rendue possible en partie grâce au rôle structurant fort du DHU, ainsi

  • SERVE HF (internationale multicentrique financement industriel) Le recrutement est terminé (n = 1253, dont un tiers en France), le suivi se poursuit jusqu’en 2015. Le « design paper » est publié (Cowie, Eur Heart J,2013).
  • FACE, suivi de cohorte complémentaire de SERVE-HF (Pr d’Ortho, IP, comité scientifique), multicentrique français (financement industriel). Les patients seront suivis deux ans, une étude ancillaire se donne l’objectif d’identifier les facteurs associés à l’observance au traitement (soumission au CPP 2014). Le « design paper » est soumis.
  • Le PHRC P071227 évalue l’impact d’un traitement optimal de l’œdème maculaire diabétique, incluant la prise en charge du SAS (Pr d’Ortho comité scientifique). L’étude est terminée, les données sont en cours d’analyse.

Projets ayant émergé depuis 2011

  • Le rôle du SAS dans la récidive de la fibrillation atriale après ablation : projet complet soumis au PHRC (septembre 2014)
  • Traitement du SAS par orthèse d’avancée mandibulaire :, suivi pendant 5 ans d’une cohorte française (Pr d’Ortho, comité scientifique). Le recrutement des patients est terminé (2013). Les résultats intermédiaires montrent l’efficacité sur le SAS, la très bonne observance et le peu d’effets indésirables, ainsi qu’un effet significatif sur les chiffres tensionnels (communication orale, ERS 2014, article soumis).

3. Recherche fondamentale : le SAS de la femme enceinte intervient-il dans programmation péri-natale des pathologies adultes ?

La programmation périnatale de certaines pathologies adultes (hypertension artérielle, insulino-résistance) est démontrée, les études ont identifié le stress oxydatif comme élément déclencheur. Nous avons développé un modèle d’exposition de souris gestantes à l’hypoxie intermittente et étudions la descendance à différents âges post-nataux. L’exploration des souriceaux jusqu’au 30ème jour post-natal est conduite dans l’unité INSERM U1141 (Université Denis Diderot, DHU Protect, Pr P. Gressens, http://www.u141.inserm.fr/page.asp?page=3786 ), les animaux adultes sont explorés au Centre d’Explorations Fonctionnelles du petit animal (Collaboration Dr B. Escoubet).

4.Enseignements

4.A. Internat

Un poste d’interne a été créé en pneumologie pour être partagé avec le service de physiologie (2013), et depuis 2014 le même principe permet l’accueil d’un interne de neuro-vasculaire.

4.B. DIU

L’UFR de médecine de l’université Denis Diderot est très impliquée dans le DIU « le sommeil et sa pathologie », qui forme chaque année 70 médecins, issus de spécialités très variées (pneumologues, neurologies, cardiologues, internistes). L’enseignement théorique est centralisé à Bichat.

4.C. Création d’un master de médecine du sommeil

Une spécialité de master «  Biologie, Physiologie et pharmacologie de la Respiration » existe depuis 2000. A l’occasion du nouveau contrat quinquennal (2014-2019) un parcours médecine du sommeil est ajouté. Ce master s’appuie sur une architecture définie par la Société Européenne de Sommeil, et l’objectif à terme est la création d’un master européen.

Publications principales du WP6 :

1- Philippe C., Boussadia Y., Pruliere-Escabasse V., Papon J. F., Clerici C., Isabey D., Coste A., Escudier E. and d’Ortho M. P. Airway cell involvement in intermittent hypoxia-induced airway inflammation. Sleep & breathing = Schlaf & Atmung 2014.

2- Roche-Campo F., Thille A. W., Drouot X., Galia F., Margarit L., Cordoba-Izquierdo A., Mancebo J., d’Ortho M. P. and Brochard L. Comparison of sleep quality with mechanical versus spontaneous ventilation during weaning of critically III tracheostomized patients. Critical Care Medicine 2013, 41: 1637-1644.

3- Dauvilliers Y., Arnulf I., Lecendreux M., Monaca Charley C., Franco P., Drouot X., d’Ortho M. P., Launois S., Lignot S., Bourgin P., Nogues B., Rey M., Bayard S., Scholz S., Lavault S., Tubert-Bitter P., Saussier C. and Pariente A. Increased risk of narcolepsy in children and adults after pandemic H1N1 vaccination in France. Brain : a journal of neurology 2013, 136: 2486-2496.

4- Cowie M. R., Woehrle H., Wegscheider K., Angermann C., d’Ortho M. P., Erdmann E., Levy P., Simonds A., Somers V. K., Zannad F. and Teschler H. Rationale and design of the SERVE-HF study: treatment of sleep-disordered breathing with predominant central sleep apnoea with adaptive servo-ventilation in patients with chronic heart failure. European journal of heart failure 2013, 15: 937-943.

5- Drouot X., Roche-Campo F., Thille A. W., Cabello B., Galia F., Margarit L., d’Ortho M. P. and Brochard L. A new classification for sleep analysis in critically ill patients. Sleep medicine 2012, 13: 7-14.

6-  Damy T., Margarit L., Noroc A., Bodez D., Guendouz S., Boyer L., Drouot X., Lamine A., Paulino A., Rappeneau S., Stoica M. H., Dubois-Rande J. L., Adnot S., Hittinger L. and d’Ortho M. P. Prognostic impact of sleep-disordered breathing and its treatment with nocturnal ventilation for chronic heart failure. European journal of heart failure 2012, 14: 1009-1019.