W2: Diabetes in chronic remodeling diseases (Pr. Ronan Roussel)
1. SOINS
Organisation des soins transversaux Cœur Vaisseau Diabète
Les services de diabétologie du DHU (Bichat et Lariboisière, ex-St Louis) ont entrepris de rendre systématique le dépistage des complications cardiovasculaires. Ainsi, le service de diabétologie de Lariboisière a organisé son soin ambulatoire dans le cadre du DHU, avec l’ouverture du CUDC (Centre Universitaire du Diabète et de ses Complications) en 2014 : il s’articule autour d’un Hôpital de Jour permettant d’hospitaliser jusqu’à 15 patients par jour, d’un secteur de consultations (notamment présence quotidienne de cardiologues des services des Pr Alain COHEN SOLAL et Patrick HENRY du DHU), d’une unité d’éducation thérapeutique et d’une unité de prise en charge ambulatoire des lésions des pieds. Réciproquement, le dépistage systématique des désordres métaboliques dans les services cliniques du DHU ont conduit à une augmentation importante des interventions diabétologiques directement au sein de ses services. Ainsi, pour l’hôpital Bichat, elles sont passées de 213 en 2012 à 525 en 2013 et 370 sur le premier semestre 2014. L’accélération de l’activité de soins “nutrition” à Bichat avec la nomination du Dr Hansel (voir ci-dessous Obésité-Boris Hansel) induit des développements connexes sur le plan du soin et de l’investigation clinique dans le DHU, développements ancrés pour leur partie recherche dans l’unité U1138 équipe 2 (Pr Roussel). Ainsi, l’exemple d’une expertise nouvelle et transversale est donné par la prise en charge des patients cumulant une obésité sévère, un diabète et une insuffisance rénale chronique, patients dont le pronostic est particulièrement sombre du fait du déclin extrêmement rapide de la fonction rénale et du recours à la dialyse précoce, sans espoir de greffe rénale du fait de l’obésité (contre-indication chirurgicale), et des complications vasculaires florides ; un essai randomisé évaluant la chirurgie bariatrique chez ces patients, en collaboration avec l’U1149 équipe 2 au sein du DHU (Pr Daugas) a été retenu par le PHRC (lettre d’intention, second tour d’évaluation en cours) a été initié sur la base du besoin clinique que cette activité transversale a révélé.
Protocoles communs
Les troubles respiratoires sont plus fréquents au cours du diabète, en particulier le syndrome d’apnées du sommeil dont la prévalence dépasse 50% dans la plupart des études. Sa présence augmente encore le risque de maladies cardiovasculaires, mais aussi de dégradation de la fonction rénale, risque déjà élevé dans le diabète. Le dépistage efficace et la prise en charge du syndrome d’apnées du sommeil est un challenge. Un protocole de dépistage très large des patients hospitalisés (toutes modalités d’hospitalisation) a été mis en place en collaboration entre le service de Diabétologie (DHU, Pr Marre) et l’unité d’exploration des troubles du sommeil (DHU, Pr d’Ortho) de l’hôpital Bichat avec un enregistrement d’oxymétrie et des flux respiratoires (Apnea Link) télétransmis quotidiennement à l’unité du Pr d’Ortho pour interprétation experte et décision d’orientation. Ce protocole est opérationnel depuis 2012 et est en cours d’extension au service de Diabétologie de l’hôpital Lariboisière (Pr Gautier) au sein du DHU.
Base de données
Le déménagement effectif du service de diabétologie de Saint Louis à Lariboisière et sa ré-organisation offre une opportunité de rapprochement entre les deux services de diabétologie du DHU (Lariboisière et Bichat), sur le plan du soin et de l’investigation clinique. En pratique, chaque entité développe actuellement une base de données destinée d’une part à son auto-évaluation propre, d’autre part qui permettra la définition d’indicateurs partagés, et qui facilitera la mise en commun des ressources pour l’investigation clinique.
2. RECHERCHE
Objectifs définis par le WP Diabète
– identification d’une nouvelle cible thérapeutique dans les complications du diabète (délivrable 2.1),
– Rôle du diabète dans les valvulopathies cardiaques : cohortes GENERAC/SOFRASA (délivrable 2.2)
– Insuffisance cardiaque diastolique, complication méconnue du diabète (délivrable 2.3)
– Épidémiologie et génétique des complications dégénératives du diabète (délivrable 2.4)
Etat d’avancement
La première partie du délivrable 2.1 porte sur l’évaluation pré-clinique de nouveaux agonistes des récepteurs B1 et B2 de la bradykinine, avec des résultats encourageants dans l’ischémie myocardique (U1138, équipe 2, Potier et al., J Pharmacol Exp Ther. 2013 Jul;346(1):23). Cet axe de recherche se prolonge actuellement vers le remodelage cardiaque compliquant le diabète, en collaboration au sein du DHU qui a soutenu ce projet dans l’appel d’offres Émergence (délivrable 2.3).
Les analyses évaluant l’impact du diabète sur les caractéristiques et l’évolution des valvulopathies (cohortes GENERAC/SOFRASA) en collaboration entre l’équipe 2 U1138 et l’équipe 2 U1148 ont débuté. Les résultats sont programmés 1er semestre 2015.
La mise en évidence en 2013 d’un rôle prédictif majeur de la vasopressine et de la copeptine dans la néphropathie au cours du diabète de type 2 (Velho et al., Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):3639) a été étendue au diabète de type 1 (Velho et al., manuscrit en préparation). Avec l’objectif principal d’étayer la causalité de cette association, des études d’épidémiologie génétique (type randomisation mendélienne) et un projet expérimental, destinés à identifier les récepteurs impliqués et le potentiel thérapeutique de leur blocage, ont été initiés.
Réorientations éventuelles
Le programme d’évaluation du potentiel thérapeutique des agonistes des récepteurs B1 et B2 de la bradykinine a été étendu à d’autres organes cibles des complications vasculaires du diabète, par des travaux sur la néphropathie (modèle de rongeurs diabétiques), et sur la vascularisation périphérique dans un modèle de récupération de perfusion après ligature de l’artère fémorale (Desposito, et al., en révision).
De nombreuses voies de signalisation impliquées dans les mécanismes de fibrose sont aussi essentielles au cours du développement embryonnaire. Sur ce constat, une collaboration entre des partenaires du DHU (JF Gautier, diabétologie Lariboisière, M. Marre, diabétologie Bichat, et U1138 équipe 2) a émergé afin d’identifier les locus génétiques différentiellement méthylés chez de jeunes adultes exposés ou non au glucose pendant la vie foetale (enfants de mères diabétiques), en associant ces différences de méthylation avec un marqueur de fonction rénale à l’âge adulte. Cette approche radicalement originale, en cours de réalisation, complètera le délivrable 2.4.
Perspectives
La création de l’unité U1138 équipe 2, au centre de recherches des Cordeliers, “Pathophysiology and therapeutics of vascular and renal diseases related to diabetes and nutrition” est extrêmement cohérente avec le projet du DHU et facilitera la mise en oeuvre des nombreux projets en lien avec le diabète. L’équipe a intégré le DHU FIRE.
3. ENSEIGNEMENT
DIU: Création en octobre 2012 d’un DIU de “suivi du patient diabétique” destiné aux médecins des spécialistes non diabétologues impliqués dans le dépistage et suivi des complications chroniques des patients diabétiques, en particulier cardiovasculaires et rénales. Ce DIU est une collaboration entre le DHU, Paris Diderot (R. Roussel) et Paris Descartes (E. Larger). Ce DIU est un succés (45 inscrits/an).
4. EXEMPLES DE PUBLICATIONS TRANSERVSALES DU WP2
1. Potier L, Roussel R, Labreuche J, Marre M, Cacoub P, Röther J, Wilson PW, Goto S, Bhatt DL, Steg PG; for the REACH Investigators. Interaction between diabetes and a high ankle-brachial index on mortality risk. Eur J Prev Cardiol. 2014 Apr 29. [Epub ahead of print]
2. Velho G, Bouby N, Hadjadj S, Matallah N, Mohammedi K, Fumeron F, Potier L, Bellili-Munoz N, Taveau C, Alhenc-Gelas F, Bankir L, Marre M, Roussel R. Plasma copeptin and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and albuminuria. Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):3639-45.
3. Potier L, Waeckel L, Vincent MP, Chollet C, Gobeil F Jr, Marre M, Bruneval P, Richer C, Roussel R, Alhenc-Gelas F, Bouby N. Selective kinin receptor agonists as cardioprotective agents in myocardial ischemia and diabetes. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Jul;346(1):23-30.
4. Roussel R, Hadjadj S, Pasquet B, Wilson PW, Smith SC Jr, Goto S, Tubach F, Marre M, Porath A, Krempf M, Bhatt DL, Steg PG. Thiazolidinedione use is not associated with worse cardiovascular outcomes: a study in 28,332 high risk patients with diabetes in routine clinical practice: brief title: thiazolidinedione use and mortality. Int J Cardiol. 2013 Aug 20;167(4):1380-4.
5. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, Arima H, Monaghan H, Joshi R, Colagiuri S, Cooper ME, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Lisheng L, Mancia G, Marre M, Matthews DR, Mogensen CE, Perkovic V, Poulter N, Rodgers A, Williams B, MacMahon S, Patel A, Woodward M; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406.
6. Mohammedi K, Bellili-Muñoz N, Driss F, Roussel R, Seta N, Fumeron F, Hadjadj S, Marre M, Velho G. Manganese superoxide dismutase (SOD2) polymorphisms, plasma advanced oxidation protein products (AOPP) concentration and risk of kidney complications in subjects with type 1 diabetes. PLoS One. 2014 May 12;9(5):e96916.
7. Gautier JF, Porcher R, travert F, Fetita LS, Abi Khalil C, Choukem S, Riveline JP, Hadjadj S, Larger E, Boudou P, Blondeau B, Roussel R, Ferré P, Ravussin E, Rouzet F, Marre M. Kidney dysfunction in adult offspring exposed in utero to Type 1 Diabetes is associated with alterations in genome-wide DNA methylation. Plos One (in revision)