Stress oxydant, longueur des télomères & morbi-mortalité vasculaire liée au diabète
MOHAMMEDI K (1,2), SANCHEZ M (1), BELLILI-MUNOZ N (1), ROUSSEL R (1,2,3), KANNENGIESSER C (3,4), VELHO G (1)
1INSERM U1138, Paris, France ; 2AP-HP, Hôpital Bichat – Claude Bernard, DHU FIRE, Service de diabétologie, Paris, France ; 3AP-HP, Hôpital Bichat – Claude Bernard, DHU FIRE, Service de génétique, Paris, France ; 4Université Paris Diderot, UFR de Médecine, Paris, France.
Introduction
Le stress oxydant induit par l’hyperglycémie est associé à une oxydation accrue de l’ADN, des lipides et des protéines, et constitue un événement précoce dans la survenue des complications vasculaires du diabète.
Les télomères, séquences répétées d’ADN localisées au niveau des extrémités des chromosomes raccourcissant à chaque division cellulaire, sont impliqués dans les phénomènes de sénescence cellulaire. Leur raccourcissement accéléré est observé au cours du diabète. OGG1 est un gène codant pour une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN oxydé. L’objectif de ce travail est d’étudier les associations entre la longueur des télomères leucocytaire (LTL), variations alléliques d’OGG1 et le risque d’évènements rénaux et cardiovasculaires, et de mortalité chez les patients diabétiques de type 1 (DT1). L’implication du stress oxydant dans ces associations est également étudiée.
Méthodes
Nous avons étudié 2 cohortes prospectives de DT1 : GENEDIAB (n=260, durée de suivi 9±3 ans), et GENESIS (n=544, durée du suivi 5±2 ans). Les concentrations plasmatiques du 8-OHdG, marqueur de l’oxydation de l’ADN, et la LTL seront mesurées par les techniques ELISA et Q-PCR, respectivement. Huit polymorphismes dans la région haplotypique d’OGG1 ont été génotypés.
Résultats
Dans la cohorte GENEDIAB, les concentrations plasmatiques de 8-OHdG, exprimées par tercile croissant (T1, T2, T3), étaient associées à l’inclusion avec la tension artérielle, l’albuminurie et avec un débit plus bas de filtration glomérulaire. Elles étaient également associées à la prévalence de la néphropathie avancée à l’inclusion (OR 6,44 IC95% 3,86-11,2, T3 vs T1, p<0,0001) et à l’incidence de l’insuffisance rénale terminale pendant le suivi (HR 2,82 IC95% 1,49-6,36, p=0,0007). Des résultats similaires ont été observés dans la cohorte GENESIS. L’allèle G du polymorphisme rs1052133 d’OGG1 était associé à une baisse des concentrations plasmatiques du 8-OHdG et à une faible incidence de la néphropathie avancée (OR 0,33 IC95% 0,08-0,76, p=0,04) dans la cohorte GENEDIAB. Les mises au point de la mesure de LTL par Q-PCR sont en cours de finalisation.
Conclusions
Ces résultats préliminaires suggèrent l’implication de l’oxydation de l’ADN dans le développement des complications rénales chez les patients DT1.