WP2

W2: Diabetes in chronic remodeling diseases (Pr. Ronan Roussel)

 Objectifs définis par le WP Diabète         

– Identification d’une nouvelle cible thérapeutique dans les complications du diabète (délivrable 2.1),

– Rôle du diabète dans les valvulopathies cardiaques : cohortes  GENERAC/SOFRASA (délivrable 2.2)

– Insuffisance cardiaque diastolique, complication méconnue du diabète (délivrable 2.3)

– Epidémiologie et génétique des complications dégénératives du diabète (délivrable 2.4)

 Etat d’avancement

La première partie du délivrable 2.1 porte sur l’évaluation pré-clinique de nouveaux agonistes des récepteurs B1 et B2 de la bradykinine, avec des résultats encourageants dans l’ischémie myocardique (U1138, équipe 2, Potier et al., J Pharmacol Exp Ther. 2013 Jul;346(1):23). Cet axe de recherche se prolonge actuellement vers le remodelage cardiaque compliquant le diabète, en collaboration au sein du DHU qui a soutenu ce projet dans l’appel d’offres Emergences ; les expérimentations sont en cours (délivrable 2.3).

Les analyses évaluant l’impact du diabète sur les caractéristiques et l’évolution des valvulopathies (cohortes GENERAC/SOFRASA) en collaboration entre l’équipe 2 U1138 et l’équipe 2 U1148 ont débuté. Les résultats sont programmés 1er semestre 2015.

La mise en évidence en 2013 d’un rôle prédictif majeur de la vasopressine et de la copeptine dans la néphropathie dans le diabète de type 2 (Velho et al., Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):3639) a été étendue au diabète de type 1 (Velho et al., manuscrit en préparation). Avec l’objectif principal d’étayer la causalité de cette association, des études d’épidémiologie génétique (type randomisation mendélienne) et un projet expérimental, destinés à identifier les récepteurs impliqués et le potentiel thérapeutique de leur blocage, ont été initiés.

 Réorientations éventuelles

Le programme d’évaluation du potentiel thérapeutique des agonistes des récepteurs B1 et B2 de la bradykinine a été étendu à d’autres organes cibles des complications vasculaires du diabète, par des travaux sur la néphropathie (modèle de rongeurs diabétiques, expérimentations en cours), et sur la vascularisation périphérique dans un modèle de récupération de perfusion après ligature de l’artère fémorale (Desposito, et al., en révision).

De nombreuses voies de signalisation impliquées dans les mécanismes de fibrose sont aussi essentielles au cours du développement embryonnaire. Sur ce constat, une collaboration entre des partenaires du DHU (Jean-François Gautier, diabétologie Lariboisière, Michel Marre, diabétologie Bichat, et l’ U1138 équipe 2) a émergé afin d’identifier les locus génétiques différentiellement méthylés (épigénétique) chez de jeunes adultes exposés ou non au glucose pendant la vie foetale (enfants de mères diabétiques), en associant ces différences de méthylation avec un marqueur fin de fonction rénale à l’âge adulte. Cette approche radicalement originale, en cours de réalisation, complètera le délivrable 2.4.

 Perspectives

 La création de l’unité U1138 équipe 2, au centre de recherches des Cordeliers, « Pathophysiology and therapeutics of vascular and renal diseases related to diabetes and nutrition » est extrêmement cohérente avec le projet du DHU et facilitera la mise en œuvre des nombreux projets en lien avec le diabète. L’équipe a intégré le DHU FIRE.

Le déménagement effectif du service de diabétologie de Saint Louis à Lariboisière et sa réorganisation offre une opportunité de rapprochement entre les deux services de diabétologie du DHU (Larinoisière et Bichat), sur le plan du soin et de l’investigation clinique. En pratique, chaque entité développe actuellement une base de données destinée d’une part à son auto-évaluation propre, d’autre part qui permettra la définition d’indicateurs partagés, et qui facilitera la mise en commun des ressources pour l’investigation clinique.

L’accélération de l’activité de soins « nutrition » à Bichat avec la nomination du Dr Hansel induit des développements connexes sur le plan de l’investigation clinique dans le DHU, développements ancrés dans l’unité U1138 équipe 2 (Pr Roussel). Ainsi, des projets d’épidémiologie clinique ont été initiés en collaboration avec l’unité U1148 équipe 5 (Pr Steg) ; un essai randomisé évaluant la chirurgie bariatrique chez les insuffisants rénaux avec diabète et obésité sévère, en collaboration avec l’U699 équipe 2 (Pr Daugas) ; enfin, une dimension originale est apportée par l’expertise du Dr Hansel en télémédecine et un essai randomisé de suivi des patients diabétiques est en cours (financement DRC-CRC).